Desfechos Compostos

Publicado por 4 de Março de 2022 em Estudantes para Melhores Evidências

Ensaios clínicos randomizados (ECR) são considerados o padrão-ouro para a avaliação de eficácia de intervenções para cuidados de saúde. Os primeiros ECR foram simples e diretos, mas eles cresceram exponencialmente em número e complexidade (1). Uma das etapas críticas do planejamento de um ECR é a definição da questão clínica que será avaliada usando o mnemônico PICO (pacientes, intervenções, comparador/controle e outcomes/resultados). A pergunta clínica sempre deve priorizar desfechos clinicamente relevantes, agregando valor para a tomada de decisão clínica, e evitando o desperdício em pesquisa. Chalmers et al. mostraram que a maioria das pesquisas médicas publicadas visavam questões clínicas de baixa prioridade e não avaliaram desfechos clínicos importantes (2). 

Alguns ECR são projetados para responder a uma questão clínica na qual um único desfecho é avaliado. Por exemplo, o estudo GISSI-I testou a eficácia da estreptoquinase intravenosa em pacientes com infarto agudo do miocárdio para reduzir o risco de morte (3). Os ECR mais antigos comumente avaliavam a eficácia de uma intervenção comparando as taxas de mortalidade entre grupos como o principal desfecho. Podemos chamar este modelo de modelo de desfechos simples (ou únicos). No entanto, o melhor manejo clínico de algumas doenças modificou sua história natural, e outros desfechos passaram a ser importantes e mais relevantes. O uso de taxas de mortalidade tornou-se menos frequente. Sempre que o desfecho de interesse é menos frequente ou quando os pesquisadores querem detectar benefícios menores de uma determinada intervenção, os ensaios clínicos tornam-se mais desafiadores. Estas circunstâncias exigem grandes amostras e mais tempo para acompanhar os participantes, aumentando os custos e a duração dos ensaios, ameaçando sua viabilidade. Uma alternativa para minimizar estas questões é escolher dois ou mais desfechos, agrupando-os em um único, conhecido como desfecho composto.  

Os desfechos compostos são uma combinação de dois ou mais desfechos distintos, os chamados “componentes de desfecho”.  Os autores têm usado esta estratégia para alcançar poder estatístico mais facilmente,  através do aumento das taxas de eventos globais. Com esta abordagem, os ensaios clínicos podem ser realizados de forma mais barata e rápida, com amostras menores (4). Os desfechos compostos podem diminuir as dificuldades de recursos relacionadas aos pacientes ou relacionadas ao financiamento (5). Outras vantagens incluem situações em que os pesquisadores querem explorar desfechos de igual valor, evitando a necessidade de escolhas arbitrárias para um resultado contra outro (6).  

O uso de desfechos compostos foi mais comum nas últimas décadas. Os ensaios clínicos sobre abordagem da insuficiência cardíaca são bons exemplos da mudança de uso de desfechos simples (mortalidade) para desfechos compostos incluindo elementos de morbidade (7).  

Interpretar os resultados de ensaios utilizando desfechos compostos é um desafio. O leitor deve avaliar a relevância dos componentes que estão testados para sua questão clínica, para que possa tomar uma decisão clínica adequada. A avaliação da frequência de cada componente do desfecho composto é crucial para uma tomada de decisão bem informada. Se o componente mais importante é menos frequente do que um componente de menor valor, o desfecho composto é menos informativo.  Idealmente, a frequência dos componentes do desfecho composto deve ser semelhante.  

Vamos avaliar alguns exemplos. 

O ensaio controlado randomizado SENIORS foi conduzido para determinar o efeito do Nebivolol em pacientes idosos com insuficiência cardíaca (8).  Os autores usaram um desfecho composto de mortalidade por todas as causas e admissão hospitalar cardiovascular. A Tabela 1 mostra a frequência de eventos para cada componente. 

Tabela 1. Desfechos do estudo SENIORS [8]. 

Observem que o desfecho primário ocorreu em 332 pacientes (31,1%) recebendo Nebivolol em comparação com 375 (35,3%) recebendo placebo [hazard ratio (HR) 0,86, 95% IC 0,74-0,99; P<0,039]. Os autores concluíram que “o Nebivolol é um tratamento eficaz e bem tolerado para a insuficiência cardíaca em idosos”.  Entretanto, a frequência de admissão hospitalar foi muito maior que os eventos de morte (24% vs 7,1% e 26% vs 9,3% no grupo de intervenção e controle, respectivamente). Esta diferença levanta preocupações sobre a utilidade para a tomada de decisões clínicas.   

 Agora vejamos o ensaio clínico randomizado HOPE, que investigou os efeitos do Ramipril vs placebo usando o seguinte desfecho composto: mortalidade cardiovascular, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral.  A frequencia dos componentes foi de 8,1%, 12,3% e 4,9% no grupo controle, e 6,1% , 9,9% e 3,4% no grupo Ramipril (9). A diferença menor de frequência entre os componentes torna o uso do desfecho composto para tomada de decisão mais informativo.  

  Por fim, você deve examinar cuidadosamente a variabilidade nas estimativas de cada componente. Componentes com resposta biológica esperada semelhante aumentam a utilidade de um desfecho composto. Quando há uma forte fundamentação biológica para resposta a uma intervenção em todos os componentes, não são esperadas variações nas estimativas pontuais.  Apesar da lógica biológica, apenas estimativas similares (e intervalos de confiança) poderiam levar os clínicos a confiar no CO e aplicá-lo ao atendimento ao paciente. No ensaio HOPE citado acima, os componentes reagiram de forma semelhante.  Entretanto veja este exemplo. Um estudo avaliou os efeitos a longo prazo do Escitalopran em um desfecho composto que incluiu 3 componentes: mortalidade por todas as causas, infarto do miocárdio e intervenção coronariana percutânea (10). Entre 300 pacientes randomizados, o desfecho composto ocorreu em 61 pacientes (40,9%) no grupo escitalopram e em 81 (53,6%) no grupo placebo (HR 0,69; IC 95%, 0,49-0,96; P=0,03). Entretanto, a incidência de mortalidade por todas as causas foi de 20,8% vs 24,5% (FC 0,82; IC 95%, 0,51-1,33; P=0,43), para morte cardíaca 10,7% vs 13. 2% (FC 0,79; IC 95% 0,41-1,52; P=0,48); para infarto do miocárdio 8,7% vs 15,2% (FC 0,54; IC 95% 0,27-0,96; P=0,04) e para intervenção coronariana percutânea 12,8% vs 19,9% (FC 0,58; IC 95% 0,33-1,04; P=0,07). Embora as estimativas pontuais pareçam mostrar benefício em todos os componentes, apenas para infarto do miocárdio houve um resultado estatisticamente significativo. A conclusão dos autores foi que “entre os pacientes com depressão após síndrome coronariana aguda, o tratamento de 24 semanas com escitalopram em comparação com placebo resultou em um menor risco de eventos cardíacos adversos após 8 anos”. Isto pode levar o leitor desatento a presumir que o benefício descrito está relacionado a todos os componentes avaliados. Neste caso, o que ocorreu é que um componente mostrou benefício, parecendo falsamente que há um benefício nos outros. Você não deve confiar no desfecho composto nesta situação e deve analisar cada componente.  

Conclusão 

Desfechos compostos têm sido cada vez mais utilizados em ensaios clínicos para aumentar o poder estatístico, alcançando resultados com amostras menores e avaliando diferentes resultados de mortalidade-morbidade. É uma estratégia inteligente e plausível quando os componentes foram selecionados de forma adequada, permitindo aos clínicos, pacientes e formuladores de políticas tomar uma decisão bem informada. A validade de um desfecho composto está relacionada a um conjunto de critérios apresentados neste blog.   

Autor: Luís Eduardo Fontes, Professor da Faculdade de Medicina de Petrópolis e Diretor Cochrane Brazil Rio de Janeiro. 

Referências 

1. Bastian H, Glasziou P, Chalmers I. Seventy-five trials and eleven systematic reviews a day: How will we ever keep up? PLoS Med. 2010;7(9). http://dx.doi.org/10.1371/journal.pmed.1000326
2. Chalmers I, Glasziou P, Heneghan C, Shepperd S, Loudon K, Bossuyt P. Avoidable waste in the production and reporting of research evidence. Lancet (London, England) [Internet]. 2009 Jul 4 [cited 2017 Apr 2];374(9683):86–9. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19525005. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(86)92368-8
3.  (GISSI) GI per lo S della S nell’Infarto M. Effectiveness of intravenous thrombolytic treatment in acute myocardial infarction. Lancet [Internet]. 1986 Feb 22;327(8478):397–402. Available from: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(86)92368-8
4. McCoy C. Understanding the Use of Composite Endpoints in Clinical Trials. West J Emerg Med [Internet]. 2018;19(4):631–4. Available from: https://escholarship.org/uc/item/4693j9pv. http://dx.doi.org/10.5811/westjem.2018.4.38383
5. Ross S. Composite outcomes in randomized clinical trials: arguments for and against. Am J Obstet Gynecol. 2007;196(2):1–6. http://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2006.10.903
6. Chi GYH. Some issues with composite endpoints in clinical trials. Fundam Clin Pharmacol. 2005;19(6):609–19. doi: 10.1111/j.1472-8206.2005.00370.x
7.  Lim E, Brown A, Helmy A, Mussa S, Altman DG. Composite Outcomes in Cardiovascular Research : A Survey of Randomized Trials. Ann Intern Med. 2008;149(9):612–8.
8. Flather MD, Shibata MC, Coats AJS, Van Veldhuisen DJ, Parkhomenko A, Borbola J, et al. FASTTRACK Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J. 2005;26(3):215–25. http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehi115
9. Sleight P. The HOPE Study (Heart Outcomes Prevention Evaluation). Vol. 1, Journal of the renin-angiotensin-aldosterone system : JRAAS. England; 2000. p. 18– http://dx.doi.org/10.3317/jraas.2000.002
10. Kim JM, Stewart R, Lee YS, Lee HJ, Kim MC, Kim JW, et al. Effect of escitalopram vs placebo treatment for depression on long-term cardiac outcomes in patients with acute coronary syndrome: A randomized clinical trial. JAMA – J Am Med Assoc. 2018;320(4):350–7. doi: 10.1001/jama.2018.9422

Tags: