Randomização e Sigilo de Alocação 

Publicado por 22 de Outubro de 2021 em

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O ensaio clínico randomizado (ECR) é um desenho de estudo considerado o padrão metodológico de excelência quando a pergunta de pesquisa se relaciona ao efeito de uma intervenção, sendo seus resultados geralmente mais confiáveis do que aqueles obtidos com estudos observacionais.. O diferencial de um ECR resulta principalmente da randomização, que quando realizada de maneira correta, minimiza o viés de seleção.  

 A randomização é o aspecto central dos ECR, porém continua sendo muitas vezes um processo pouco compreendido. A randomização depende de duas etapas distintas: a geração da sequência de randomização, seguida pela ocultação da alocação. 

  GERAÇÃO DA SEQUÊNCIA DE RANDOMIZAÇÃO 

 A randomização tem como objetivo designar os participantes elegíveis em grupos, com base em uma abordagem aleatória. A geração da sequência de randomização correta leva pouco tempo e esforço, porém é um dos fatores que promove maior credibilidade aos resultados dos ECR. Os pesquisadores empregam diversos métodos para gerar essa sequência, sendo os mais comuns descritos a seguir (1): 

 Métodos com baixo risco de viés (IMPREVISÍVEL):  

  1. Tabela de números aleatórios impressas em livros de epidemiologia ou estatística 
  2. Softwares geradores de tabela de números aleatórios 
  3. Randomização estratificada (veja abaixo) 
  4. Randomização em bloco (veja abaixo)  
  5. Randomização usando minimização (veja abaixo) 
  6. Métodos de baixo custo e baixa tecnologia: jogar moeda, sortear cartas, lançar dados. 

Randomização simples: apesar de ser a abordagem mais básica para a geração de randomização, é o método que mais conserva a imprevisibilidade e previne o viés. Cada novo paciente é alocado para um grupo individualmente. Este processo, mesmo bem conduzido tem o potencial de gerar grupos com número de participantes diferentes ou com fatores prognósticos desequilibrados, principalmente se a amostra for pequena e heterogênea, ou pelo simples efeito do acaso.  

 Randomização em bloco: esse é um tipo de randomização restrita, visando evitar desequilíbrio na quantidade de participantes em cada grupo. O método é feito de acordo com blocos aleatórios com quantidades predeterminadas e semelhantes para cada grupo. Por exemplo, em um bloco de seis, cada três participantes serão alocados para um grupo e os outros três para outro. O indicado é que os blocos sejam grandes, para evitar quaisquer tentativas de dedução de alocação. 

 Randomização estratificada: esse método evita disparidades em relação às características de base dos participantes elegíveis. Muitas vezes são identificadas variáveis dos participantes que representam fatores prognósticos importantes. Caso não estejam proporcionalmente alocados, podem influenciar nos efeitos e resultados das intervenções. Nesse caso, os pesquisadores devem especificar previamente quais são estas características, sendo que dentro desses grupos a randomização deve ser realizada aleatoriamente. 

 Minimização: em estudos com poucos participantes, a randomização simples pode proporcionar um desequilíbrio indesejável entre os grupos. A minimização evita essa disparidade, alterando a probabilidade de alocação no decorrer do processo. Desse modo, a cada novo participante a probabilidade irá alterar para que ele seja alocado ao grupo de menor disparidade, visando um equilíbrio sem forçar a estrita igualdade. Nesse caso o uso de um software é o mais indicado, sendo mais fácil e confiável do que a utilização de outros métodos. 

 Métodos com alto risco de viés (PREVISÍVEL): 

  1. Quasi-randomisado: por dia de semana, por número de prontuário, alocação alternada, etc. 
  2. Náo-randomizado : escolha do paciente ou do médico, por resultado de exames, por disponibilidade. 

SIGILO DE ALOCAÇÃO 

 A randomização adequada fundamenta-se no sigilo de alocação correto. Sem esta etapa, mesmo sequências de alocação feitas com base no acaso podem ser subvertidas. (2,3) A implementação da geração de randomização deve ser ocultada dos pesquisadores até que os participantes tenham sido alocados em seus respectivos grupos. 

Algumas dúvidas são comuns entre pesquisadores ao se tratar do sigilo de alocação. O primeiro fator importante a ser esclarecido é que o sigilo de alocação é uma técnica para implementar a sequência já existente, e não para gerá-la. Mesmo estando muito relacionados, sua distinção precisa ser reconhecida para que os processos sejam realizados de maneira eficaz. (2) Outro ponto importante e passível de confusão é a diferença entre o mascaramento e o sigilo de alocação (3) (Tabela 1).  

Tabela 1. Diferença entre sigilo de alocação e mascaramento. 

SIGILO DE ALOCAÇÃO  MASCARAMENTO 
É realizado antes do início do estudo, durante a alocação de participantes aos grupos.  É realizado durante o estudo, permitindo aos participantes e pesquisadores saberem ou não a qual grupo estão alocados. 
Visa eliminar o viés de seleção.  Visa eliminar os vieses de desempenho e detecção. 
É possível (e recomendado) ser realizado em todos os ECR.  Não é possível ser realizado em todos os ECR, principalmente quando intervenções diferentes são comparadas (por exemplo, diferentes vias de administração de um medicamento). 

 

A melhor forma existente para evitar o viés de seleção é a implementação adequada do sigilo de alocação. O ser humano tem a tendência de tentar descobrir as coisas, propositalmente ou não. Dessa forma, aqueles que projetam as maneiras de realizar o sigilo de alocação devem utilizar todas a técnicas possíveis para evitar a decifração. A decisão de incluir um participante no estudo deve ser baseada no consentimento informado e no desconhecimento de sua designação. (2) 

Existem alguns métodos que são aceitos e utilizados para a determinação do sigilo, destacam-se a central telefônica, softwares especializados, alocação por farmácia ou a utilização de envelopes. (2) Neste último caso, os envelopes devem ser numerados em série, opacos e selados, e então abertos sequencialmente somente depois da determinação do participante alocado a ele. 

RECOMENDAÇÕES PARA A PRÁTICA 

 Os ECR possuem alta credibilidade para a prática clínica baseada em evidências, principalmente devido à alocação aleatória e imprevisível dos participantes. Ensaios clínicos com geração de randomização ou sigilo de alocação inadequados podem apresentar resultados equivocados, em sua maioria com efeito superestimado, fato que reduz a confiança para o uso dos resultados na tomada de decisão clínica. (4) 

Inicialmente, é importante que a sequência de alocação seja gerada com base em um procedimento aleatório e imprevisível. Depois, a implementação desse modelo deve ser garantida por meio de um mecanismo de sigilo que impeça trapaças, mantendo desconhecido o padrão de alocação antecipadamente. 

 Os autores dos ECR devem se atentar aos responsáveis pelo processo de randomização. É importante que estas pessoas não estejam envolvidas em nenhuma outra etapa do estudo, principalmente por invalidar todo o processo de sigilo. (4) Se essa mesma pessoa fizer parte da determinação de elegibilidade, administração do tratamento ou avaliação de resultado, esse indivíduo terá acesso ao programa de alocação, podendo introduzir viés ao ECR. 

Além disso, os responsáveis pelo processo de randomização precisam estar cientes de que, caso hajam oportunidades, as pessoas irão, por diversos motivos, tentar subverter as etapas do processo de randomização. Assim, as oportunidades para que isso ocorra devem ser eliminadas, ou pelo menos dificultadas. Um exemplo:  a certeza de que os envelopes estão selados, opacos e numerados. Frequentemente, mesmo com todo o cuidado na randomização e no sigilo de alocação, os pesquisadores conseguem decifrar as atribuições de maneira prévia. (4) Na maioria dos casos, entretanto, essa descoberta é resultado da falta de conhecimento acerca da importância da randomização por parte dos próprios pesquisadores. Dessa forma, uma maneira de evitar essa fonte de viés seria uma maior educação sobre a lógica e importância que tais procedimentos sejam feitos de maneira correta.  

É essencial que o relato de todo o processo seja feito de maneira completa e clara, para que os leitores possam avaliar criticamente o estudo e tomar suas próprias decisões. Quando realizados de maneira apropriada, a geração de randomização e o sigilo de alocação proporcionam  menor risco de viés de seleção e uma maior segurança e confiança nos resultados do ECR, o que é importante para o uso das evidências geradas por ele para a tomada de decisão clínica.  

 

Autora: Giovanna Marcílio Santos ; 

Universidade Metropolitana de Santos (UNIMES) 

 

REFERÊNCIAS 

 

  1. Schulz KF, Grimes DA. Generation of allocation sequences in randomised trials: chance, not choice. Lancet. 2002 Feb 9;359(9305):515-9. doi: 10.1016/S0140-6736(02)07683-3.  

 

  1. Schulz KF, Grimes DA. Allocation concealment in randomised trials: defending against deciphering. Lancet. 2002 Feb 16;359(9306):614-8. doi: 10.1016/S0140-6736(02)07750-4. 

 

  1. 2.Altman DG, Schulz KF. Statistics notes: Concealing treatment allocation in randomised trials. BMJ. 2001 Aug 25;323(7310):446-7. doi: 10.1136/bmj.323.7310.446. 

 

  1. 3.Schulz KF. Subverting randomization in controlled trials. JAMA. 1995 Nov 8;274(18):1456-8.  

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